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La storia dell'infusione controllata dal target

Infusione controllata al target (TCI) è una tecnica di infusione di farmaci per via endovenosa per ottenere una concentrazione di farmaco prevista ("target") definita dall'utente in uno specifico compartimento corporeo o tessuto di interesse. In questa recensione, descriviamo i principi farmacocinetici del TCI, lo sviluppo di sistemi TCI e le questioni tecniche e normative affrontate nello sviluppo del prototipo. Descriviamo anche il lancio degli attuali sistemi clinicamente disponibili.

L’obiettivo di ogni forma di somministrazione di farmaci è raggiungere e mantenere un decorso temporale terapeutico dell’effetto del farmaco, evitando effetti avversi. I farmaci per via endovenosa vengono solitamente somministrati utilizzando le linee guida di dosaggio standard. In genere l'unica covariata del paziente incorporata in una dose è una metrica della corporatura del paziente, in genere il peso per gli anestetici IV. Caratteristiche del paziente quali età, sesso o clearance della creatinina spesso non vengono incluse a causa della complessa relazione matematica tra queste covariate e la dose. Storicamente ci sono stati 2 metodi di somministrazione dei farmaci EV durante l'anestesia: dose in bolo e infusione continua. Le dosi in bolo vengono generalmente somministrate con una siringa portatile. Le infusioni vengono generalmente somministrate con una pompa per infusione.

Ogni farmaco anestetico si accumula nei tessuti durante la somministrazione del farmaco. Questo accumulo confonde la relazione tra la velocità di infusione impostata dal medico e la concentrazione del farmaco nel paziente. Una velocità di infusione di propofol di 100 μg/kg/min è associata a un paziente quasi sveglio dopo 3 minuti dall'inizio dell'infusione e ad un paziente altamente sedato o addormentato 2 ore dopo. Utilizzando principi farmacocinetici (PK) ben conosciuti, i computer possono calcolare la quantità di farmaco accumulata nei tessuti durante le infusioni e regolare la velocità di infusione per mantenere una concentrazione stabile nel plasma o nel tessuto di interesse, in genere il cervello. Il computer è in grado di utilizzare il miglior modello disponibile in letteratura, poiché la complessità matematica derivante dall’incorporazione delle caratteristiche del paziente (peso, altezza, età, sesso e biomarcatori aggiuntivi) rappresenta un calcolo banale per il computer.1,2 Questa è la base di un terzo tipo di somministrazione di farmaci anestetici, infusioni controllate dal target (TCI). Con i sistemi TCI, il medico inserisce la concentrazione target desiderata. Il computer calcola la quantità di farmaco, erogato sotto forma di boli e infusioni, necessaria per raggiungere la concentrazione target e dirige una pompa di infusione per erogare il bolo o l'infusione calcolati. Il computer calcola costantemente la quantità di farmaco presente nel tessuto e il modo esatto in cui ciò influenza la quantità di farmaco necessaria per raggiungere la concentrazione target utilizzando un modello delle proprietà farmacocinetiche del farmaco selezionato e delle covariate del paziente.

Durante l’intervento chirurgico, il livello di stimolazione chirurgica può cambiare molto rapidamente, richiedendo una titolazione rapida e precisa dell’effetto del farmaco. Le infusioni convenzionali non possono aumentare le concentrazioni del farmaco abbastanza rapidamente da giustificare aumenti improvvisi della stimolazione o diminuire le concentrazioni abbastanza rapidamente da giustificare periodi di bassa stimolazione. Le infusioni convenzionali non riescono nemmeno a mantenere costanti le concentrazioni del farmaco nel plasma o nel cervello durante i periodi di stimolazione costante. Incorporando modelli farmacocinetici, i sistemi TCI possono titolare rapidamente la risposta secondo necessità e allo stesso modo mantenere concentrazioni stabili quando appropriato. Il potenziale vantaggio per i medici è la titolazione più precisa dell'effetto del farmaco anestetico.3

In questa recensione descriviamo i principi PK del TCI, lo sviluppo dei sistemi TCI e le questioni tecniche e normative affrontate nello sviluppo del prototipo. Due articoli di revisione di accompagnamento coprono l'uso globale e le questioni di sicurezza relative a questa tecnologia.4,5

Con l’evoluzione dei sistemi TCI, i ricercatori hanno scelto termini peculiari per la metodologia. I sistemi TCI sono stati definiti anestesia totale IV assistita da computer (CATIA),6 titolazione di agenti IV tramite computer (TIAC),7 infusione continua assistita da computer (CACI),8 e pompa di infusione controllata da computer.9 A seguito di un suggerimento di Iain Glen, White e Kenny usarono il termine TCI nelle loro pubblicazioni dopo il 1992. Nel 1997 fu raggiunto un consenso tra i ricercatori attivi affinché il termine TCI fosse adottato come descrizione generica della tecnologia.10