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La storia dell'infusione controllata dal bersaglio

Infusione controllata a bersaglio (TCI) è una tecnica di infusione di farmaci per via endovenosa per raggiungere una concentrazione di farmaco prevista ("target") definita dall'utente in uno specifico compartimento corporeo o tessuto di interesse. In questa revisione, descriviamo i principi farmacocinetici della TCI, lo sviluppo di sistemi TCI e le problematiche tecniche e normative affrontate nello sviluppo del prototipo. Descriviamo inoltre il lancio dei sistemi attualmente disponibili in clinica.

L'obiettivo di ogni forma di somministrazione di farmaci è raggiungere e mantenere un decorso terapeutico dell'effetto del farmaco, evitando al contempo effetti avversi. I farmaci per via endovenosa vengono solitamente somministrati secondo linee guida standard per il dosaggio. In genere, l'unica covariata relativa al paziente che viene incorporata nella dose è un parametro relativo alle dimensioni del paziente, in genere il peso per gli anestetici per via endovenosa. Caratteristiche del paziente come età, sesso o clearance della creatinina spesso non vengono incluse a causa della complessa relazione matematica tra queste covariate e la dose. Storicamente, sono esistiti due metodi di somministrazione di farmaci per via endovenosa durante l'anestesia: la somministrazione in bolo e l'infusione continua. Le dosi in bolo vengono solitamente somministrate con una siringa portatile. Le infusioni vengono solitamente somministrate con una pompa per infusione.

Ogni farmaco anestetico si accumula nei tessuti durante la somministrazione. Questo accumulo altera la relazione tra la velocità di infusione impostata dal medico e la concentrazione del farmaco nel paziente. Una velocità di infusione di propofol di 100 μg/kg/min è associata a un paziente quasi sveglio dopo 3 minuti dall'inizio dell'infusione e a un paziente fortemente sedato o addormentato dopo 2 ore. Utilizzando principi farmacocinetici (PK) ampiamente noti, i computer possono calcolare la quantità di farmaco accumulata nei tessuti durante le infusioni e possono regolare la velocità di infusione per mantenere una concentrazione stabile nel plasma o nel tessuto di interesse, in genere il cervello. Il computer è in grado di utilizzare il miglior modello disponibile in letteratura, poiché la complessità matematica dell'incorporazione delle caratteristiche del paziente (peso, altezza, età, sesso e biomarcatori aggiuntivi) è un calcolo banale per il computer.1,2 Questa è la base di un terzo tipo di somministrazione di farmaci anestetici, le infusioni target-controlled (TCI). Con i sistemi TCI, il medico inserisce la concentrazione target desiderata. Il computer calcola la quantità di farmaco, somministrata tramite boli e infusioni, necessaria per raggiungere la concentrazione target e comanda una pompa per infusione per erogare il bolo o l'infusione calcolati. Il computer calcola costantemente la quantità di farmaco presente nel tessuto e come ciò influenzi esattamente la quantità di farmaco necessaria per raggiungere la concentrazione target, utilizzando un modello basato sulla farmacocinetica del farmaco selezionato e sulle covariate del paziente.

Durante l'intervento chirurgico, il livello di stimolazione chirurgica può variare molto rapidamente, richiedendo una titolazione precisa e rapida dell'effetto del farmaco. Le infusioni convenzionali non possono aumentare le concentrazioni del farmaco abbastanza rapidamente da compensare gli aumenti improvvisi della stimolazione o diminuirle abbastanza rapidamente da compensare i periodi di bassa stimolazione. Le infusioni convenzionali non possono nemmeno mantenere concentrazioni costanti del farmaco nel plasma o nel cervello durante periodi di stimolazione costante. Incorporando modelli farmacocinetici, i sistemi TCI possono titolare rapidamente la risposta secondo necessità e, analogamente, mantenere concentrazioni costanti quando appropriato. Il potenziale vantaggio per i medici è la titolazione più precisa dell'effetto del farmaco anestetico.3

In questa revisione, descriviamo i principi PK della TCI, lo sviluppo dei sistemi TCI e le problematiche tecniche e normative affrontate nello sviluppo dei prototipi. Due articoli di revisione allegati trattano l'uso globale e le problematiche di sicurezza relative a questa tecnologia.4,5

Con l'evoluzione dei sistemi TCI, i ricercatori hanno scelto termini idiosincratici per la metodologia. I sistemi TCI sono stati denominati anestesia totale EV assistita da computer (CATIA),6 titolazione di agenti EV tramite computer (TIAC),7 infusione continua assistita da computer (CACI)8 e pompa infusionale controllata da computer.9 Seguendo un suggerimento di Iain Glen, White e Kenny hanno utilizzato il termine TCI nelle loro pubblicazioni dopo il 1992. Nel 1997 è stato raggiunto un consenso tra i ricercatori attivi affinché il termine TCI fosse adottato come descrizione generica della tecnologia.10